Vstoupil do povědomí veřejnosti uprostřed 70. let jako zpěvák, klávesový hráč a konceptualista multimediálního projektu DEVO. Během následujícího desetiletí skupina vydala řadu alb a hitů (včetně We Are Dove a Whip It) a absolvovala několik celosvětových turné. Krátce před rozpadem skupiny v polovině 80. let napsal reklamní znělku pro Hawaiian Punch. To mu vyneslo ocenění Clio Award a řadu nabídek na reklamní zakázky a krom toho i možnost skládat filmovou a televizní hudbu.
Ve vlastním studiu Mutato Muzika vytvořil Mothersbaugh mnoho děl pro řadu filmů a televizních pořadů a multimediálních projektů. Navrhl a komponoval hudbu pro interaktivní projekty, jako byly hry Crash Bandicoot, bestsellerová Playstation od Sony, ...více informací